Trên lưng con thần mã Bucephalus, Alexandros Đại Đế đánh đâu cũng thắng.[44] Ngoài ra, sự gắn bó sâu sắc nhất về tình cảm của ông hầu như được cho là đối với người đồng hữu, người chỉ huy đội kị binh (chiliarchos) và là người bạn từ thời thơ ấu của ông, Hephaestion. Ông học cùng Alexandros, như một nhóm trẻ em con nhà quý tộc khác ở Macedonia, dưới sự dạy dỗ của Aristotle. Hephaestion đánh dấu sự xuất hiện đầu tiên trong lịch sử của mình vào thời điểm Alexandros tiến đến Troia. Tại đây hai người bạn đã đặt vòng hoa tại các đền thờ của hai vị anh hùng Achilles và Patroclus năm xưa; Alexandros Đại Đế tại đền thờ Achilles, và Hephaestion tại đền thờ Patroclus. Aelian trong cuốn Varia Historia (12.7) khẳng định rằng Hephaestion "tiết lộ ông là eromenos ["người tình"] của Alexandros, như Patroclus đối với Achilles vậy." Có lẽ Olympias cũng đã từng cổ võ cho Alexandros Đại Đế hãnh diện vì ông là hậu duệ của vị anh hùng Achilles này.[62]

Một số nhà sử học đã đặt nghi vấn về khẳng định về mối quan hệ đồng tính giữa Alexandros và Hephaestion. Robin Lane Fox viết rằng tuy "những lượm lặt gần đây nhất cho khẳng định rằng vua Alexandros Đại Đế có mối quan hệ yêu đương với Hephaiston", không có văn kiện lịch sử đương thời nào nói về vấn đề này. Tuy nhiên, Fox nói thêm, "sự thực là tình bạn của hai người đàn ông này sâu sắc và thân thiết một cách khác thường." [63] Vì cái chết của Hephaestion, Alexandros khóc thương cho ông ta rất nhiều, và không ăn uống gì trong mấy ngày liền. Nỗi buồn của nhà vua khi đó rất giống với cơn đau buồn của Achilles sau khi Patroclus hy sinh trên trận tiền.[64]

Cũng có một số nhà khoa học của Mỹ cho rằng, Alexander Đại đế chết vì một loại vi khuẩn cực độc khiến cho ông luôn luôn đau nhức mỗi khi ra trận. Trước khi qua đời khoảng 14 ngày, Alexander Đại đế lên cơn sốt cao, bị đau các khớp xương. Rồi sau một hồi quằn quại và co giật dữ dội, ông cũng không thoát khỏi cái chết đang ngày một cận kề.